7月22日，我校陈国强院士和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、国家儿童医学中心（上海）段才闻研究员、石蓉懿博士等合作在Nature Cell Biology发表题为Trafficking circuit of CD8+ T cells between intestine and bone marrow governs antitumor immunity（CD8+T细胞通过骨髓-肠道迁徙环路调控抗肿瘤免疫）的研究成果。该研究揭示了CD8+ T细胞经历骨髓-肠道-骨髓的跨器官迁徙环路，发挥抗白血病免疫功能。
近年来，越来越多的证据表明肿瘤作为一种系统性的复杂疾病，不仅改变肿瘤微环境与局部免疫，而且影响远处器官，扰乱全身免疫。众所周知，肿瘤与免疫的平衡决定了疾病进展及治疗预后。近期研究发现免疫治疗除了激活肿瘤局部的免疫细胞，还唤起全身的系统性免疫反应。其中CD8+ T细胞的亚群中，干性记忆T /耗竭前体T/组织驻留T细胞发挥重要的抗肿瘤免疫作用。然而，具有干性的CD8+ T细胞在机体宏环境中如何响应肿瘤与免疫治疗仍然未知。该研究利用多种白血病模型，发现白血病高度浸润后，骨髓中CD8+ 中枢记忆T细胞（Central memory T cell，Tcm）在转录因子BACH2调控下转变为新的细胞群，继而发生迁徙，该群细胞因此被命名为器官间迁徙CD8+ T细胞（Inter-organ migratory T cell，Tim）；Tim细胞通过整合素β7（ITGB7）与粘膜地址素细胞粘附分子1（MAdCAM-1）的互作粘附于肠道并驻留。免疫原性化疗后，Tim细胞离开肠道，并依赖整合素α4（ITGA4）与血管细胞粘附分子1（VCAM-1）的结合回归骨髓。该迁徙环路的缺失显著减弱免疫原性化疗效果；阻断CXCR3可增强Tim细胞迁徙到肠道，从而更好地发挥抗肿瘤免疫作用。研究人员首先构建MLL-AF9急性髓系白血病小鼠模型，并使用一线免疫原性化疗药物柔红霉素（Daunorubicin，DNR）进行化疗，结果发现化疗后骨髓中的Tcm细胞数量显著增加，并能够杀伤白血病细胞。通过细胞增殖实验与共生小鼠模型，发现Tcm细胞来自外周血液循环。为了寻找该群细胞的来源，研究人员检测了白血病小鼠化疗前后的多个淋巴组织，却并未发现CD8+ T细胞数量的改变。进一步检测粘膜组织发现白血病发病小鼠的小肠绒毛中积聚了大量CD8+ T细胞，且这些肠道CD8+ T细胞在化疗后显著减少。随后，利用光标记小鼠构建白血病模型并标记小肠细胞，发现这些肠道CD8+ T细胞在化疗后迁徙至骨髓。研究人员发现CD8+ T细胞在小肠中大量积聚的现象只发生在骨髓中白血病细胞高度浸润（>80%）的情况下，与此同时骨髓中CD8+ T细胞显著减少。随后，通过染料原位标记骨髓细胞的方法证明了CD8+ T细胞从骨髓迁徙至小肠。为了完整观察CD8+ T细胞在骨髓和小肠之间的迁徙环路，利用光标记小鼠并结合染料标记的方法，证明了化疗前后白血病小鼠骨髓中的CD8+ T细胞经历了骨髓-肠道-骨髓的迁徙环路。针对CD8+ T细胞如何获得跨器官迁徙能力，研究人员发现Tcm细胞需要发生表型转换，即从CD44+ CD62L+ 的Tcm表型转变为CD44– CD62L–表型，伴随T细胞效应功能下调，干性特征维持，才能从骨髓迁徙至肠道，进一步利用Bach2f/f;Cd4cre小鼠证明该表型转换受转录因子BACH2调控。由于CD44– CD62L– CD8+ T细胞具有器官间迁徙的能力，因此被命名为器官间迁徙CD8+ T细胞，即Tim细胞。进一步探究调控T细胞跨器官迁徙环路的分子机制。研究发现白血病高度浸润时，骨髓Tim细胞上调ITGB7，且依赖ITGB7与肠道血管内皮细胞MAdCAM-1的互作粘附并驻留肠道。在白血病小鼠中，ITGB7的缺失导致CD8+ T细胞在骨髓中滞留并发生耗竭，T细胞跨器官迁徙环路的缺失显著缩短白血病小鼠化疗后的生存时间。化疗后，肠道Tim细胞下调ITGB7，依赖JAK-STAT通路活化为Teff效应表型，同时上调ITGA4，并依赖ITGA4与骨髓细胞VCAM-1的互作回归骨髓；阻断ITGA4或VCAM-1显著减弱化疗效果并缩短小鼠生存时间。鉴于Tim细胞的跨器官迁徙环路在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，希望找到增强该迁徙环路的方法以进一步提高治疗效果。于是，他们使用CXCR3敲除小鼠构建白血病模型或对白血病小鼠注射CXCR3中和抗体，实验结果表明两种方法都可以促进Tim细胞迁徙至肠道。更重要的是，阻断CXCR3后，化疗后骨髓中CD8+ T细胞显著增加，白血病小鼠生存时间明显延长。为了探究白血病病人中是否也存在类似的CD8+ T细胞跨器官迁徙环路，研究人员获取了44例病人骨髓样本，发现相较于低度浸润组，高度浸润的病人化疗前后的CD8+ T及相应亚群都表达更高的ITGB7，提示CD8+ T细胞可能通过调节ITGB7的表达在骨髓和外周组织或器官（如肠道）之间迁徙。综上所述，该研究发现了一群CD8+ T细胞亚群（Tim细胞）在组织间迁徙并响应机体肿瘤进展及免疫原性化疗。Tim细胞具有干性和表型可塑性，通过调节趋化因子受体和整合素在组织间迁徙并发挥重要的抗肿瘤免疫作用；该研究率先发现肠道作为CD8+ T细胞储存库，参与机体抗肿瘤免疫治疗网络的新机制。
CD8+ T细胞跨器官迁徙环路模式图
国家儿童医学中心（上海）/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心石蓉懿博士后，周能博士和南方医科大学附属南方医院宣丽主任和江中慧为本论文共同第一作者，国家儿童医学中心（上海）/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心段才闻研究员，海南医科大学陈国强院士，南方医科大学附属南方医院刘启发主任，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市免疫治疗创新研究院钟怡研究员为本论文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金委等项目资助。
据悉，第一作者石蓉懿博士作为青年课题组长加盟我校海南省医学科学院，继续在陈国强院士团队开展工作。她2020年毕业于浙江大学，获得理学博士学位；2020年至2024年于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心/国家儿童医学中心（上海）从事博士后研究。期间，主持国家自然科学基金青年项目一项、博士后面上项目一项；以第一作者和（或）通讯作者在Nature Cell Biology、Nucleic Acids Research、Oncogene等期刊发表多篇SCI论文。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01462-3
